En mai 1921, les Canadiens Frederick G. Banting et Charles H. Best entament une série d’expériences sur des extraits pancréatiques, avec de premières applications chez l’homme dès janvier 1922. L’histoire de l’insuline est un exemple frappant de la manière dont les progrès scientifiques et technologiques peuvent déboucher sur de nouvelles et meilleures possibilités de traitement des maladies chroniques. En 100 ans, l’insuline a permis à des millions de diabétiques de survivre et de bénéficier d’une nouvelle qualité de vie.
Étapes-Clés de la Médicine
Charles Herbert Best (à gauche) et Frederick Grant Banting avec l’un de leurs chiens d’expérimentation sur le toit du laboratoire. Le 3 août 1921, le jeune chien (nº 408) subit une ablation du pancréas, dont il se remet rapidement, avant de recevoir des injections de divers extraits pancréatiques entre le 4 et le 6 août. Le 7 août, le chien meurt des suites d’une infection généralisée.
Des expériences précédentes
Banting et Best n’étaient pas les premiers à tenter de traiter le diabète avec des extraits de pancréas, loin de là. Eugène Gley (Paris), Georg Ludwig Zülzer (Berlin), Ernest Lyman Scott (Chicago), Israel Simon Kleiner (New York) et Nicolae Paulescu (Bucarest) sont les principaux chercheurs à avoir fait des essais sur des extraits pancréatiques avant eux. La question de savoir si Banting ou son supérieur, Macleod, directeur de l’Institut de physiologie de l’Université de Toronto, étaient au courant de ces travaux n’a jamais été éclaircie.
L’idée de Banting
Fils d’un fermier canadien, Frederick Grant Banting achève ses études de médecine à l’Université de Toronto en 1916. Peu de temps après, il rejoint l’armée canadienne et sert comme médecin pendant la Première Guerre mondiale. À l’été 1920, il ouvre un cabinet médical à London, Ontario, à environ 150 km à l’ouest de Toronto. Son cabinet ayant peu de succès, Banting se résout à enseigner la médecine à l’Université de Western Ontario en parallèle. En octobre 1920, alors qu’il prépare un cours pour ses étudiants, il lui vient l’idée de chercher un moyen d’obtenir un extrait hypoglycémiant à partir de tissus pancréatiques. Dans son carnet de notes, il écrit : « Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate internal secretion of these to relieve glycosurea. » (Diabetus. Ligaturer les canaux pancréatiques du chien. Garder le chien en vie jusqu’à ce que les acini se désagrègent et laissent apparaître les îlots. Essayer d’isoler la sécrétion interne de ceux-ci pour diminuer la glycosurie.) Jusqu’alors, Banting s’occupait principalement de médecine militaire et d’orthopédie, et non du diabète, ce qui explique les fautes d’orthographe (diabetes et glycosuria).
Afin de mettre en oeuvre ses idées de recherche, Banting demande l’aide du professeur John James Rickard Macleod, de l’Université de Toronto. S’il n’est guère enthousiasmé par Banting, qui à l’époque n’avait aucune expérience de recherche, aucune publication ni même aucun doctorat, Macleod lui donne une chance, en mettant à sa disposition un assistant, en la personne de Charles Herbert Best, étudiant de 21 ans, et un petit laboratoire assez délabré ainsi que quelques chiens d’expérimentation.
Les expériences de Banting et de Best
En mai 1921, Banting et Best commencent leurs premières expériences sur des animaux ; ils procèdent à la ligature du canal pancréatique dans le but de provoquer une atrophie de la partie du pancréas produisant des enzymes digestives. Ils espèrent ainsi obtenir le principe hypoglycémiant des îlots de Langerhans restants. Malgré de nombreuses difficultés, ils progressent rapidement. Dès le 30 juillet 1921, ils réussissent la première expérience, qui montre clairement l’effet hypoglycémiant d’un de leurs extraits, qu’ils baptisent alors « islétine ».
Le 30 juillet 1921 a lieu la première expérimentation réussie sur le chien 410. À 10 h 15, Banting et Best injectent 5 ml de leur extrait au chien. Entre ce moment et 11 h 15, la glycémie passe de 400 mg/dl (22,2 mmol/l) à 120 mg/dl (6,7 mmol/l). D’autres injections sont réalisées à 11 h 15 et 12 h environ, et à 14 h 15, le chien reçoit du glucose par sonde gastrique.
Au cours des semaines et des mois qui suivent, ils affinent leur méthodologie : Banting reconnaît qu’ils ne peuvent pas produire suffisamment d’extraits pancréatiques avec des chiens et décide de fabriquer des extraits de pancréas à partir de veaux d’abattoirs. Avec ces nouveaux extraits, ils démontrent très rapidement une baisse de la glycémie.
Banting et Best apprennent aussi de Macleod la méthode d’extraction à l’alcool, méthode qui leur permet de produire et de tester davantage d’extraits, de manière plus efficace. Le 18 novembre 1921, ils procèdent au retrait du pancréas de la chienne Marjorie, laquelle survivra pendant 70 jours grâce à des injections quotidiennes. Ce succès constituera d’ailleurs une base importante pour de nouvelles expériences sur l’homme. Banting et Best ont mené leurs expériences à une époque et dans un environnement « mûrs » pour leurs découvertes. Leur succès peut être attribué principalement à l’idée initiale de Banting et à ses compétences de chirurgien, à l’enthousiasme de l’étudiant Best et à la circonspection dont a fait preuve Macleod en les associant et en mettant à leur disposition les ressources nécessaires. À la mi-décembre, le biochimiste James Bertram Collip rejoint l’équipe.
Première application chez l’homme
Le 11 janvier 1922, à Toronto, une première injection d’extrait pancréatique est réalisée sur l’homme : Leonard Thompson, un garçon de 14 ans atteint de diabète de type 1, reçoit une injection sous-cutanée de l’extrait pancréatique produit par Banting et Best. Sa glycémie chute de 440 mg/dl (24,4 mmol/l) à 320 mg/dl (17,8 mmol/l). Un succès très modeste, souligné malgré tout par le journal « Toronto Star » qui publie dès le 14 janvier un article intitulé « Work on diabetes shows progress against disease » (Des progrès sont observés dans la recherche sur le diabète). Toujours en quête d’un extrait plus efficace, l’équipe de chercheurs connaît une période difficile, marquée par des divergences d’opinion et des querelles internes. Vers la fin du mois de janvier, Collip développe son propre extrait et réalise les avancées tant attendues, et le 23 janvier, le traitement de Leonard Thompson reprend.
Bientôt, l’insuline n’est plus produite dans le petit laboratoire de Banting et Best, mais dans les laboratoires Connaught de l’Université de Toronto (Fig. 1). Parallèlement, le terme « islétine », difficile à prononcer, est remplacé par « insuline », proposé dès 1909 (!) par Jean de Meyer. En mai 1922, afin de répondre aux immenses besoins en insuline, les découvreurs entament une collaboration avec la société américaine Eli Lilly. Au cours des deux années suivantes, l’Université de Toronto accorde de nombreuses licences à des producteurs européens. La poursuite du traitement de
Leonard Thompson (1908-1935), alors jeune adulte. Le premier patient à avoir été traité par insuline à Toronto.
Leonard Thompson s’accompagne de multiples complications, avec une efficacité trop faible de l’insuline et des hypoglycémies à répétition. Le traitement permet toutefois à Leonard de mener une vie relativement normale, d’aller à l’école et même de jouer au baseball. Au printemps 1935, après 13 ans d’insulinothérapie, Leonhard Thompson mourra d’une pneumonie. Il était déjà atteint d’une artériosclérose sévère et généralisée, dont on peut aujourd’hui affirmer qu’elle est le résultat d’un mauvais contrôle du diabète. Teddy Ryder (Fig. 5|6), qui figure parmi les premiers patients traités par insuline, a connu une évolution particulièrement impressionnante. En 1920, à l’âge de quatre ans, il développe un diabète juvénile pour lequel il est obligé de suivre la « diète de la privation », autrefois courante. Amaigri, il ne pèse plus que 12 kg lorsqu’il arrive à Toronto en juillet 1922 pour y être pris en charge et bénéficier d’une insulinothérapie salvatrice. Il est soigné par Banting lui-même, avec un régime relativement libéral et deux injections d’insuline par jour. En octobre 1922, il peut enfin rentrer chez lui avec sa mère. Il deviendra par la suite bibliothécaire et vivra longtemps sans complications notables liées au diabète. Il décèdera d’une insuffisance cardiaque à 76 ans, un âge avancé pour son état, après plus de 70 ans d’insulinothérapie.
« Cher Dr Banting, j’aimerais que vous puissiez venir me voir. Je suis un garçon solide maintenant et je me sens bien. Je peux grimper aux arbres. Margaret aimerait vous voir. Cordiales salutations de Teddy Ryder » (à gauche sur la photo avec sa soeur Margaret, 1923
Le Prix Nobel pour Banting et Macleod
En 1923, Banting et Macleod reçoivent le prix Nobel de Physiologie ou de Médecine. Best et Collip ne sont pas nominés. Furieux que Best ne soit pas pris en considération, Banting envisage de refuser le prix. Du reste, il a souvent eu l’impression que Macleod essayait de lui « voler » leurs résultats. Et ce n’est qu’après s’être entretenu avec deux proches de confiance qu’il décide finalement d’accepter le prix. Après quelques jours, il annonce vouloir partager la moitié de son prix avec Best. Sous pression, Macleod finit lui aussi par faire de même avec Collip. La répartition de ce prix fera beaucoup parler par la suite. Zülzer et Paulescu se plaindront vivement auprès du comité du prix Nobel de n’avoir pas été pris en considération. Cependant, compte tenu des expériences physiologiques importantes de l’équipe de Toronto, de l’établissement d’une production semi-industrielle d’insuline et du succès de son utilisation chez l’homme, il semble raisonnable que le prix soit allé à Toronto.
Premières applications en Suisse
À Bâle, c’est Hans Staub, alors premier assistant de la Clinique médicale, qui a mené des recherches sur le métabolisme des glucides. Au cours de sa carrière, Staub a dirigé l’Institut pharmacologique de l’Université de Bâle, puis la Clinique médicale. Il est aujourd’hui considéré comme le premier pharmacologue clinique en Suisse. En 1921/1922, il a décrit comment la prise de glucides permet de réguler la glycémie, en entraînant une hausse initiale de la glycémie puis une diminution à la suite de la sécrétion de l’insuline. Dans son livre « Insulin – Zur Einführung in die Insulintherapie des Diabetes mellitus » (Insuline – L’introduction au traitement du diabète par insuline) paru en 1924, il décrit les supposées premières applications de l’insuline en Suisse. Il évoque quatre patients qui ont été soignés à Bâle au second semestre de l’année 1923. Il parle également des producteurs d’insuline Geigy, Sandoz (« Insulin Sandoz », 1923) et Hoffmann-La Roche (« Iloglandol », 1923) qui opéraient en Suisse. En raison de leur durée de conservation limitée, les préparations étaient produites à la demande.
Développement des préparations d’insuline
Les efforts qui ont été réalisés par la suite visaient principalement à améliorer la production industrielle et à accroître la pureté de l’insuline par des procédés de cristallisation. En 1936, outre l’insuline régulière à action rapide, l’insuline protamine zinc est mise à disposition pour la première fois sous forme de préparation à action retard. Plus tard suivront l’insuline dite NPH et l’insuline au zinc (Semilente® et Lente®). Dans les années 1960 et 1970, les fabricants d’insuline développent des méthodes de purification de plus en plus sophistiquées, améliorant ainsi la tolérance des préparations et réduisant drastiquement les risques de réactions allergiques. Plus tard, dans les années 1980, la production biotechnologique d’insuline devient possible et l’utilisation de l’insuline humaine prend de l’ampleur. Sur la base de la même technologie, des analogues de l’insuline, qui présentent des profils d’action inédits et cliniquement intéressants en tant qu’insuline modifiée, sont créés dans les années 1990 et au cours du nouveau millénaire. La diversité des insulines disponibles, les méthodes modernes d’injection (stylos, pompes à insuline) et l’autocontrôle de la glycémie ainsi que la mesure continue de la glycémie constituent aujourd’hui la base de l’insulinothérapie intensifiée moderne.
Photo: Flacon d’insuline produit par les laboratoires Connaught, Toronto
Plus d’informations :
www.100-ans-insuline.ch
